Изучение влияния однонуклеотидных полиморфизмов гена atp7b на клиническую картину абдоминальной формы болезни вильсона – коновалова

ВВЕДЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Орфанные болезни 

1.1.1. Регистры орфанных заболеваний

1.2. Общая характеристика болезни Вильсона-Коновалова

1.2. 1. История изучения болезни Вильсона-Коновалова

1.2.2. Распространенность болезни Вильсона-Коновалова

1.2.3. Этиология БВК 

1.2.4. Паспорт клинических проявлений болезни Вильсона-Коновалова 

1.2.5. Генотип-фенотип корреляция

1.3. Гены-модификаторы

1.3.1. Межгенные взаимодействия

1.3.2. Межгенные взаимодействия при БВК 

1.4. Однонуклеотидные полиморфизмы

1.4.1. Значение однонуклеотидных полиморфизмов

1.4.2. Однонуклеотидные полиморфизмы в гене ATP7B

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Материалы исследования

2.1.1. Материал для формирования базы данных пациентов с БВК

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клинико-генеалогические, инструментальные и лабораторные методы обследования

2.2.2. Молекулярно-генетические методы

2.3. Методы статистической оценки

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. База данных пациентов с БВК

3.1.1. Клиническая характеристика базы данных больных БВК

3.2. Общая характеристика основной и контрольной групп

3.3. Анализ мутаций в гене HFE у пациентов с БВК

3.4. Спектр и частота мутаций в гене ATP7B у пациентов с БВК и в контрольной группе

3.5. Спектр и частота однонуклеотидных полиморфизмов в гене ATP7B у пациентов с БВК и в контрольной группе 

3.5.1. Спектр и частота однонуклеотидных полиморфизмов в гене ATP7B у пациентов с БВК 

3.5.2. Спектр и частота однонуклеотидных полиморфизмов в гене ATP7B в контрольной группе

3.5.3. Сравнение спектра и частот однонуклеотидных полиморфизмов в гене ATP7B у пациентов с БВК и в контрольной группе

3.5.4. Характеристика однонуклеотидных полиморфизмов (rs1801249, rs2282057, rs732774, rs1061472, rs1801243, rs1801244, rs9526811, rs9535795, rs928169)

3.6. Оценка влияния однонуклеотидных полиморфизмов гена ATP7B на клиническую картину болезни Вильсона – Коновалова

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ 1. Распределения частот аллелей и генотипов однонуклеотидных полиморфизмов в группе больных БВК

ПРИЛОЖЕНИЕ 2. Распределения частот аллелей и генотипов однонуклеотидных полиморфизмов в контрольной группе

ПРИЛОЖЕНИЕ 3. Частота минорных аллелей однонуклеотидных полиморфизмов (rs1801249, rs2282057, rs732774, rs1061472, rs1801243, rs1801244, rs9526811, rs9535795, rs928169) по дополнительным базам данных

1) Балашова М.С., Жученко Н.А., Тулузановская И.Г. и др. Создание клинико-генетической базы данных пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова // Медицинская генетика. — 2015. — No2 — С. 18

2) Балашова М.С., Соловьева О.В., Фастовец С.В., Тулузановская И.Г., Филимонов М.И, Баязутдинова Г.М., Жученко Н.А., Игнатова Т.М., Асанов А.Ю. Клиническая ценность секвенирования гена ATP7B в диагностике болезни Вильсона-Коновалова // Медицинская генетика. – 2016. – Т. 15. – № 7. – С. 14-16

3) Соловьева О.В., Балашова М.С., Тулузановская И.Г., Барашков Г.К., Игнатова Т.М. Соловьева О.В. Влияние терапии Д-пеницилламином (Д-ПАМ) на уровень Cu, Fe, Zn, Mg в сыворотке и качество жизни (КЖ) пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова (БВК) // Российский журнал

гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии (приложение No49.

Материалы XXII ежегодного Российского конгресса "Гепатология сегодня"). — 2017. — Т.27, No 1.—С.26

4) Balashova M. S., Zhuchenko N.A., Glotov O.S., Tuluzanovskaya I.G. et al. Balashova M. S. Mutations spectrum of ATP7B gene and two possible

modifier genes in a Russian patient with Wilson Disease // Proceedings from European Human Genetics Conference 2017 (Copenhagen, Denmark). 

5) Balashova M. S., Zhuchenko N.A., Glotov O.S., Tuluzanovskaya I.G. et al. Clinical and genetic databases as a way of using of OMIC’s

technologies for personalized medicine // Proceedings from the Annual Scientific Meeting «Clinical proteomics. Postgenome medicine» 2017. 

6) Балашова М.С., Тулузановская И.Г, Филимонов М.И, Жученко Н.А.  и др. Молекулярно-генетические взаимодействия при болезни Вильсона-Коновалова // Генетика человека и патология. Сборник научных трудов. —2017. — Выпуск 11.

7) Тулузановская И.Г., Жученко Н.А., Балашова М.С., Филимонов М.И., Розина Т.П., Глотов О.С., Асанов А.Ю. Болезнь Вильсона-Коновалова: внутрисемейный клинический полиморфизм // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. — 2017 — — Т. 96, No 6 — С. 215-216. 

8) Балашова М.С., Соловьева О.В., Тулузановская И.Г., Филимонов М.И., Жученко Н.А., Асанов А.Ю. Наблюдение сочетания болезни Вильсона-Коновалова (БВК), наследственной непереносимости фруктозы и хронического гепатита С (ХГС) / М. С. Балашова и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии (приложение №49. Материалы XXII ежегодного Российского конгресса "Гепатология сегодня"). — 2017. — Т.27, № 1. —С.26

9) Тулузановская И.Г. Болезнь Вильсона-Коновалова: клинический полиморфизм и генетическая гетерогенность (клиническое наблюдение) // Материалы XXIII ежегодного Российского конгресса "Гепатология сегодня". —2018. — Т.28, No 2.—С.47. 

10) Тулузановская И.Г., Балашова М.С., Жученко Н.А., Игнатова Т.М., Субботина Т.И., Глотов О.С., Филимонов М.И., Асанов А.Ю. Болезнь Вильсона-Коновалова - генетически обусловленное нарушение обмена меди // Доказательная гастроэнтерология. - 2018. - Т. 7. № 1. С. 82a-82.

11) Тулузановская И.Г., Балашова М.С., Жученко Н.А., Глотов О.С., Глотов А.С., Филимонов М.И., Игнатова Т.М., Филиппова Т.В., Субботина Т.И., Литвинова М.М., Асанов А.Ю. Мутации в гене HFE, ответственном за наследственный гемохроматоз, у пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2018. № 11 (159). С. 33-37. 

12) Алавердян Д.А., Федяков М.А., Полев Д.Е., Барбитов Ю.А., Шиков А.Е., Глотов А.С., Романова О.В., Цай В.В., Балашова М.С., Тулузановская И.Г. и др. Исследование частоты встречаемости мутаций в гене ATR7B в российской популяции // В книге: VII Съезд Вавиловского общества генетиков и селекционеров, посвященный 100-летию кафедры генетики СПбГУ, и ассоциированные симпозиумы. Сборник тезисов Международного Конгресса. 2019. С. 731-732.

13) Balashova M.S., Tuluzanovskaya I.G., Filimonov M.I., Skalny A.V., Zhuchenko N.A., Asanov A.Y., Ignatova T.M., Glotov O.S., Glotov A.S. et al. The spectrum of pathogenic variants of the ATP7B gene in Wilson disease in the russian federation // Journal of Trace Elements in Medicine and Biology. 2020. 

При БВК происходит последовательное накопление излишков меди: сначала медь откладывается преимущественно в печени, затем в центральной нервной системе и других органах. Таким образом, имеет место мультисистемное поражение. Возраст манифестации может быть практически любым: от детского до пожилого. Наиболее часто БВК проявляет себя на 2-3 десятилетии жизни [].

Степень поражения печени при БВК может широко варьироваться у различных пациентов. Встречается асимптоматичное течение, когда обнаружение БВК происходит только при обследовании в связи с болезнью родственника или является следствием случайной находки при лабораторном тестировании по иному поводу. В других случаях, печеночные проявления БВК могут быть крайне выраженными и проявляться в виде фульминантной печеночной недостаточности, острого или хронического гепатита, цирроза, портальной гипертензии.В целом, манифестация печеночными симптомами происходит более рано, нежели в случае неврологической формы. Средний возраст проявления симптомов поражения печени составляет 11,4 лет. Крайне редко признаки поражения впервые проявляются после 40 лет [].