Оценка и прогнозирование безопасности терапии препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза
Введение
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ
Бурное развитие неврологической науки в конце XX и начале XXI века привело к описанию патогенетических механизмов многих заболеваний, что, в свою очередь, сделало возможным открытие новых лекарственных препаратов и методов терапии, в том числе и рассеянного склероза (РС) – в настоящее время в России зарегистрированы 9 оригинальных препаратов для лечения РС, более десятка – находятся на стадии III фазы клинических исследований. Поиск эффективного препарата для профилактики обострений и замедления прогрессирования патологического процесса при РС является уделом клинических исследований, однако с момента регистрации лекарственного средства перед практическим здравоохранением встает не менее сложный вопрос – как обеспечить рациональность назначения для каждого дорогостоящего препарата, каким образом определить целевые группы пациентов, наиболее восприимчивых к данному конкретному механизму действия. Не менее важной проблемой является и стоимость терапии – так как для разных препаратов цена может отличаться в разы, при этом совершенно непонятно, стоит ли в каждом конкретном случае предпочесть относительно дешевый препарат первой линии или его биоаналог или воспользоваться более дорогим препаратом второй линии. Для решения этой задачи в арсенале врача имеются лишь данные отдельных сравнительных исследований и небольшое количество публикаций, отражающих использование препаратов в клинической практике.
Особенностью практически всех современных препаратов, используемых для патогенетической терапии РС, является длительное их использование с необходимостью регулярного выполнения инъекций или перорального приема, при этом отклонение от рекомендованных схем может существенно снижать эффективность терапии. В целом, на сегодняшний день, приверженность специфической терапии у пациентов с РС достаточно низка, и это демонстрируют результаты многих исследований и наблюдений [43, 108, 329]. До недав
ОГЛАВЛЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 2
ОГЛАВЛЕНИЕ 4
ВВЕДЕНИЕ 8
ГЛАВА 1. БЕЗОПАСНОСТЬ ТЕРАПИИ СОВРЕМЕННЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. 18
1.1. РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ (РС): СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ТЕРАПИИ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ВЛИЯНИЕ ЕЁ БЕЗОПАСНОСТИ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ 18
1.2. БЕЗОПАСНОСТЬ ТЕРАПИИ: КЛИНИЧЕСКАЯ И ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ 23
1.3. НПР: ОПРЕДЕЛЕНИЕ, КЛАССИФИКАЦИЯ 28
1.4. ПРОФИЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ ПРЕПАРАТОВ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ДЛЯ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ РС. 36
ГЛАВА 2. ДИЗАЙН, МЕТОДОЛОГИЯ И ИССЛЕДУЕМАЯ ПОПУЛЯЦИЯ 45
2.1. ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ПРОВЕДЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ 45
2.2. ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ 47
2.3. ИССЛЕДУЕМАЯ ПОПУЛЯЦИЯ И КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ И НЕВКЛЮЧЕНИЯ. 48
2.4. МЕТОДОЛОГИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ 59
ГЛАВА 3. МЕТОДОЛОГИЯ ИЗУЧЕНИЯ НПР: ДАННЫЕ ЛИТЕРАТУРЫ, РАЗРАБОТКА СТРУКТУРИРОВАННОГО ОПРОСНИКА ДЛЯ ИЗУЧЕНИЯ НПР ТЕРАПИИ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА 69
3.1. НПР: ОСНОВНЫЕ АСПЕКТЫ, ВИДЫ, РЕГИСТРАЦИЯ НПР В КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ И В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ 69
3.2. ОЦЕНКА НПР ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ, ПОЛУЧАЮЩИХ ПИТРС В РУТИННОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ. 79
3.3. РАЗРАБОТКА И ВАЛИДИЗАЦИЯ ОПРОСНИКА НПР ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ, ПОЛУЧАЮЩИХ ПИТРС В РУТИННОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ: ПЕРВЫЙ ЭТАП ИССЛЕДОВАНИЯ 82
ГЛАВА 4. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ НПР НА ФОНЕ ТЕРАПИИ ПИТРС ПЕРВОЙ ЛИНИИ 89
4.1. РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ НПР ПИТРС ПЕРВОЙ ЛИНИИ ПО ДАННЫМ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ 89
4.2. РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ НПР ПИТРС ПЕРВОЙ ЛИНИИ В ПОПУЛЯЦИИ ПАЦИЕНТОВ С РС В ЯРОСЛАВСКОЙ ОБЛАСТИ: ВТОРОЙ ЭТАП ИССЛЕДОВАНИЯ 97
ГЛАВА 5. ОРИГИНАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И ИХ АНАЛОГИ: ПРОФИЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ КАК ОДИН ИЗ АСПЕКТОВ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ 134
5.1. БИОАНАЛОГИ ПИТРС: ДАННЫЕ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ. 134
5.2. СРАВНЕНИЕ ПРОФИЛЯ БЕЗОПАСНОСТИ ОРИГИНАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ И БИОАНАЛОГОВ ПИТРС НА ПОПУЛЯЦИИ ПАЦИЕНТОВ ЯРОСЛАВСКОЙ ОБЛАСТИ: ТРЕТИЙ ЭТАП ИССЛЕДОВАНИЯ 141
ГЛАВА 6. НАИБОЛЕЕ РАСПРОСТРАНЕННЫЕ НПР ТИПА А НА ФОНЕ ТЕРАПИИ ПИТРС 156
6.1. ГРИППОПОДОБНЫЙ СИНДРОМ (ГПС): РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, ФАКТОРЫ РИСКА, НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА: ЧЕТВЕРТЫЙ ЭТАП ИССЛЕДОВАНИЯ. 156
6.2 МЕСТНЫЕ НПР: РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, ФАКТОРЫ РИСКА, НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА: ЧЕТВЕРТЫЙ ЭТАП ИССЛЕДОВАНИЯ 189
ГЛАВА 7. НАИБОЛЕЕ ВЕРОЯТНЫЕ НПР ТИПА С И D НА ФОНЕ ТЕРАПИИ ПИТРС 199
7.1 ВЛИЯНИЕ ПИТРС ПЕРВОЙ ЛИНИИ НА ПСИХО-ЭМОЦИОНАЛЬНЫЙ СТАТУС (ТИП С): ПЯТЫЙ ЭТАП ИССЛЕДОВАНИЯ. 199
7.2 ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ ПИТРС НА РЕПРОДУКТИВНУЮ ФУНКЦИЮ И РАЗВИТИЕ РЕБЕНКА У МАТЕРЕЙ С РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ (НПР ТИПА D): ШЕСТОЙ ЭТАП ИССЛЕДОВАНИЯ 220
ГЛАВА 8. ПЕРСОНИФИЦИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ: ПРОГНОЗИРОВАНИЕ БЕЗОПАСНОСТИ ТЕРАПИИ ПИТРС НА ПРИМЕРЕ ГПС. 241
8.1. МАТЕМАТИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ МЕДИЦИНСКОГО ПРОГНОЗИРОВАНИЯ. 241
8.2. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ БЕЗОПАСНОСТИ ТЕРАПИИ ПИТРС НА ПРИМЕРЕ ГПС: МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ 247
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 261
ВЫВОДЫ 267
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 270
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 272
ПРИЛОЖЕНИЯ 318
ПРИЛОЖЕНИЕ 1. ОПРОСНИК ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ ТЕРАПИИ ПИТРС 318
ПРИЛОЖЕНИЕ 2. СТРУКТУРИРОВАННОЕ ИНТЕРВЬЮ. 321
ПРИЛОЖЕНИЕ 3. МОДИФИЦИРОВАННАЯ ШКАЛА УСТАЛОСТИ (MFIS) [142]. 322
ПРИЛОЖЕНИЕ 4. ШКАЛА ЦУНГА ДЛЯ САМООЦЕНКИ ТРЕВОГИ [375]. 323
ПРИЛОЖЕНИЕ 5. ШКАЛА ДЕПРЕССИИ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОГО ИНСТИТУТА ПСИХОНЕВРОЛОГИИ ИМ.В.М.БЕХТЕРЕВА [27]. 324
ПРИЛОЖЕНИЕ 6. ШКАЛА ЭЙФОРИИ В.В.БОЙКО [17] 325
ПРИЛОЖЕНИЕ 7. ШКАЛА ИНСОМНИИ ISI [66]. 326
ПРИЛОЖЕНИЕ 8. СХЕМА СТРОЕНИЯ НЕЙРОСЕТИ ДЛЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ГПС 327
ПРИЛОЖЕНИЕ 9. ПАРАМЕТРЫ НЕЙРОСЕТИ ДЛЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ГПС 328
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Аведисова, А.С. Обзор современных концепций, приоритетных при психофармакотерапии больных с пограничными психическими расстройствами (Часть 2. Концепции риск/польза, согласие, качество жизни) / А.С. Аведисова // Российский психиатрический журнал. – 2000. – № 4. – C.75-79.
2. Алексеева, Т.Г. Спектр нейропсихологических проявлений при рассеянном склерозе / Т.Г. Алексеева, А.Н. Бойко., Е.И. Гусев // Журн. неврол. и псих. им С.С.Корсакова. – 2000. – №11. – С.15-20.
3. Анастази, А. Психологическое тестирование / А. Анастази, С. Урбина – СПБ: Питер, 2001. – 688 с.
4. Астахова, А.В. Лекарства. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности / А.В. Астахова, В.К. Лепахин – М.: ЭКСМО, 2008. – 256 с.
5. Астахова, А.В. Методы выявления неблагоприятных побочных реакций (НПР) лекарств / А.В. Астахова, В.К Лепахин, Е.В. Брайцева // Безопасность лекарств. – 2000. – №2. – С.5-16.
6. Белоусов, Д.Ю. Биоаналоги – насколько они подобны / Д.Ю. Белоусов // Качественная клиническая практика. – 2006. – №2. – С.80-83.
7. Белоусов, Ю.Б. Постмаркетинговая безопасность лекарств фармаконадзор / Ю.Б. Белоусов, А.Н. Грацианская // Лечебное дело. – 2007. – №2. – С.17-22.
8. Бойко, А.Н. Результаты длительного использования копаксона и бетаферона в Московском городском центре рассеянного склероза: оценка эффективности и приверженности к терапии / А.Н. Бойко, М.В. Давыдовская, Т.Л. Демина // Спец. выпуск "Рассеянный склероз". Журн. неврол. и псих. им С.С.Корсакова. – 2006. – №3. – С.101-110.
9. Васильева, О.А. Интеграция нервной и иммунной систем при основных нервно-психических заболеваниях / О.А. Васильева, В.Я. Семке // Бюл. СО РАМН. – 1994. – №4. – С.26-30.
10. Высоцкая, Л.М. Гриппоподобный синдром у детей с рассеянным склерозом, получающих препараты интерферона-бета: термофизиологическая характеристика и коррекции / Л.М.Высоцкая, В.М.Студеникин, О.В.Быкова [и др.] // Вопросы современной педиатрии. – 2006. – №5. – С.122.
11. Гайдышев, И. Анализ и обработка данных: специальный справочник / И. Гайдышев. – СПб: Питер, 2001. – 752 с.
12. Гублер, Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов / Е.В. Гублер. – М., 1978. – С.91-146.
13. Зайратьянц, О.В. Неблагоприятные последствия диагностики и лечения / О.В. Зайратьянц // Моск. доктор. Вестник моск. гор. науч. общества тер. – 2008. - № 24. – С.36-49
14. Заплатинский, В.М. Терминология науки о безопасности / Zbornik prispevkov z medzinarodnej vedeckej konferencie «Bezhecnostna veda a bezpecnostne vzdelanie». Liptovsky Mikulas: AOS v Liptovskom Mikulasi, 2006. (CD nosic).
15. Зарубежный опыт учета и анализа неблагоприятных последствий лечения: научное издание / Е. И. Вовк, О. В. Верткин, О. В. Зайратьянц // Архив патологии : двухмесячный научно-теоретический журнал. – 2007. – Т.69. – № 1. – С.16-24.
16. Захарова, Л.А. Медиаторы нейроиммунного взаимодействия / Л.А. Захарова, Р.В. Петров // Итоги науки и техники. Серия: Иммунология. ВИНИТИ. – М., 1990. – Т.25. – с.6-47.
17. Ильин, Е. П. Эмоции и чувства / Е. П. Ильин. – СПб, 2001. – 752 с.
18. Информационный бюллетень. Серия: Фармацевтические препараты. Тема выпуска: Позиция Всемирной организации здравоохранения по фармаконадзору [Электронный ресурс] // Документационный центр ВОЗ. — ФГУ «Центральный НИИ организации и информатизации здравоохранения Росздрава», март 2007. – Режим доступа: http://whodc.mednet.ru/ru/ component/attachments/download/42.html (дата обращения: 01.08.2016).
19. Калан, Р. Основные концепции нейронных сетей: пер. с англ / Р. Калан. – М.: Вильямс, 2003. – 288 с.
20. Касаткин, Д.С. Синдром астении и синдром патологической утомляемости при ремиттирующем рассеянном склерозе (текст): дис. … канд мед. наук / Д.С.Касаткин. – Москва, 2006. – 192 с.
21. Качура, Д.А. Клинико-эпидемиологическое исследование рассеянного склероза на модели городской популяции Ярославской области (текст): автореф.дис…. канд.мед.наук / Д.А.Качура. – Иваново, 2003. – 32 с.
22. Кельцев, В.А. Пропедевтика детских болезней / В.А. Кельцев. – Ростов н/Д:Феникс, 2011. – 573 с.
23. Клайн, П. Справочное руководство по конструированию тестов: Введение в психометрическое проектирование: Перевод с английского / П. Клайн. – Киев: ПАН Лтд., 1994. – 288 с.
24. Клиническая фармакология.: учебник для вузов / Под ред. В.Г. Кукеса. 4-е издание., перераб. и доп., 2009. – 1056 с.
25. Колоткина, О.А. Право личности на безопасность: понятие и механизмы обеспечения в РФ (теор
В связи с этим в последнее десятилетие в мировой клинической практике происходит осознание важности обеспечения безопасности лекарственных средств как основной составной части безопасности пациентов в целом. Для сравнения, в сферах деятельности с предполагаемым повышенным риском, таких как авиация и атомные станции, уровень безопасности намного выше, чем в здравоохранении. Так, например, лишь один человек из 1 миллиона людей, совершающих воздушные перелеты, подвергается риску нанесения ему вреда, аналогичному риску во время получения медицинской помощи подвергается один человек из 300 пациентов [325]. В 2002 году ВОЗ признала обеспечение безопасности пациента в здравоохранении проблемой глобального масштаба и приступила к формированию Всемирного альянса за безопасность пациентов. В 2004 году на 57 сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения была установлена приоритетная задача для национальных систем здравоохранения по радикальному увеличению безопасности лечения, в первую очередь, за счет профилактики и лечения ятрогенных состояний и повышению безопасности назначения лекарственных препаратов.
Само понятие «безопасность», в том числе медицинская безопасность, является достаточно ёмким, сложным и многогранным. Так, например, безопасность может рассматриваться как состояние сложной системы, когда действие