Динамика показателей иммунного статуса у онкологических больных, получающих лечение с применением ингибиторов контрольных точек
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность исследования. В последние годы были достигнуты значительные успехи в области персонализированной медицины в терапии рака (Smith S.M., et al., 2021). Ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИКТ), являются одним из видов лечения опухолей, использующим преимущества компонентов иммунной системы для борьбы с опухолевыми клетками (Sadeghi Rad H., et al., 2021). Иммунотерапия отдельно или в комбинации с другими методами лечения, такими как радиотерапия и химиотерапия, достигла значительного успеха в качестве стандартного лечения ряда видов рака, таких как меланома, немелкоклеточчный рак легкого, уротелиальный рак (Barbari C., et al., 2020).
Иммунные контрольные точки представляют собой рецепторы и лиганды, ингибирующие или стимулирующие активность иммунных клеток (Pardoll D.M. 2012) и поддерживающие баланс между провоспалительными и противовоспалительными сигналами в гомеостатических условиях (Cai X., et al., 2021). Рецептор программированной клеточной гибели 1 (PD-1)
ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ 3
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 12
1.2 Иммунные клетки 15
1.3 Гиперэкспрессия PD-L1 19
1.4 Неоантигены 21
1.5 Генетические сигнатуры 23
1.6 Эпигенетические сигнатуры 25
1.7 Мутационная нагрузка опухоли 27
1.8 Микросателлитная нестабильность (MSI)/репарация несоответствий ДНК (dMMR) 28
1.9 Микробиом 29
1.11 Внеклеточный матрикс 33
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 35
2.1 Характеристика больных 35
2.2 Диагностика и верификация диагноза 39
2.3 Схемы лечения больных 40
2.4 Иммунологические методы исследования 43
ГЛАВА 3. ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУННОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ МЕЛАНОМОЙ КОЖИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ С ПРИМЕНЕНИЕМ ИНГИБИТОРОВ PD-1 47
3.1 Популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов крови больных с меланомой в динамике лечения 48
3.2 Популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов крови больных при различном ответе на лечение 57
3.3 Некоторые факторы гуморального иммунитета у больных меланомой кожи с различным ответом на иммунотерапию 78
ГЛАВА 4. ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУННОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ ЛЕГКОГО ПРИ ЛЕЧЕНИИ С ПРИМЕНЕНИЕМ ИНГИБИТОРОВ PD-1 82
4.1 Популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов крови больных немелкоклеточным раком легкого в динамике лечения 82
4.2 Популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов крови больных при различном ответе на лечение 90
4.3 Некоторые факторы гуморального иммунитета у больных НМРЛ в динамике иммунотерапии 105
ГЛАВА 5. ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ОТВЕТА НА ИНГИБИТОРЫ PD-1 ПРИ РАСПРОСТРАНЕННОЙ МЕЛАНОМЕ КОЖИ 112
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 121
ВЫВОДЫ 135
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 137
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 138
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 139
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Борунова А.А., Чкадуа Г. З., Заботина Т. Н., З. Г. Кадагидзе, О. В . Короткова, А. И . Черткова, Д. В . Табаков, Е. Н . Захарова, Э. К . Шоуа, Н. Н. Петенко, Л. В . Демидов, И. Н . Михайлова Увеличение количества NKT-клеток – маркер раннего прогрессирования при адъювантной вакцинотерапии пациентов с метастатической меланомой кожи // Российский биотерапевтический журнал 4'2019 том 18. С 82-89
2. Гранов А.М., Молчанов О.Е., Карелин М.И. и др. Влияние иммунологических параметров на эффективность системной и локорегионарной иммунотерапии больных диссеминированным раком почки // Вопросы онкологии. 2009. T. 55. № 5. C. 580–585
3. Е.Ю. Златник, И.А. Новикова, Е.С. Бондаренко, Е.П. Ульянова, А.О. Ситковская Характеристика системного и локального иммунитета и стволовых опухолевых клеток у больных колоректальным раком с различной распространенностью, динамикой и прогнозом // Медицинская иммунология, 2022. Т. 24, № 1. С. 1439-1452. doi: 10.15789/1563-0625-COL-2352
4. Кадагидзе З.Г., А.И. Черткова, Е.Г. Славина NKT-клетки и противоопухолевый иммунитет // Российский биотерапевтический журнал №3/том 10/2011. С. 9-15
5. Златник Е.Ю., Новикова И.А., Непомнящая Е.М., Селютина О.Н., Аушева Т.В., Алиев Т.А., Ващенко Л.Н., Ульянова Е.П., Мащенко Н.М. Возможность прогнозирования эффективности лечения сарком мягких тканей на основе особенностей их иммунологического микроокружения. Казанский медицинский журнал, 2018 г., том 99, №1. 167-173
6. Кадагидзе З.Г., Заботина Т.Н., Короткова О.В. и др. Влияние ипилимумаба на субпопуляционную структуру лимфоцитов больных диссеминированной меланомой // Практическая онкология. 2017. T. 18. № 3. C. 285–297
7. Кадагидзе З.Г., Черткова А.И., Заботина Т.Н. и др. Основные субпопуляции регуляторных лимфоцитов у больных злокачественной меланомой и раком молочной железы // Иммунология. 2014. Т. 35. № 2. С. 64–67
8. Новик А.В., Проценко С.А., Балдуева И.А. и др. Оценка состояния иммунной системы у больных, получавших первую линию химиотерапии метастатической меланомы кожи в исследовании МММ-1 // Сб. тезисов V Петербургского международного онкологического форума «Белые ночи 2019». 2019. С. 121
9. Новик А.В., Проценко С.А., Балдуева И.А. Использование оценки состояния адаптивной иммунной системы у больных со злокачественными солидными опухолями в качестве предиктивных или прогностических факторов: систематический обзор // Эффективная фармакотерапия. 2020. Т. 16. № 33. С. 58–75. DOI 10.33978/2307-3586-2020-16-33-58-75
10. Савченко А.А., Дыхно Ю.А., Лапешин П.В. Зависимость состояния иммунного статуса и метаболизма лимфоцитов от метастазирования при немелкоклеточном раке легкого // Медицинская иммунология. 2009. Т. 11. № 4–5. С. 434
11. Самотыя Е.Е. Двойные негативные (ДН) и двойные позитивные (ДП) Т-лимфоциты при раке и неопухолевых заболеваниях. Онкол. ж. 2011; 5 (3): 145. [Samotyya E.E. Double negative and double positive T cells in cancer and non-cancer diseases. Onkologicheskiy zhurnal. 2011; 5 (3): 145. (In Russ.)
12. Стахеева М.Н., Чойнзонов Е.Л., Чижевская С.Ю. и др. Взаимосвязь эффективности противоопухолевого лечения с состоянием иммунной системы у больных раком гортани и гортаноглотки // Медицинская иммунология. 2013. Т. 15. № 6. С. 553–562
13. Стахеева М.Н., Эйдензон Д.В., Тузиков С.А. и др. Прогноз прогрессирования рака желудка на основании оценки состояния иммунной системы как взаимосвязанного целого // Российский онкологический журнал. 2013. № 4. С. 55;
14. Табаков Д.В., Заботина Т.Н., Борунова А.А., Панчук И.О., Короткова О.В., Кадагидзе З.Г. гетерогенность популяций NK и NKT-лимфоцитов у здоровых доноров. // Медицинская иммунология. 2017;19(4):401-408. https://doi.org/10.15789/1563-0625-2017-4-401-408
15. Хаитов Р.М. Физиология иммунной системы. М.: ВИНИТИРАН. 2001; 223 с. [Khaitov R.M. Fiziologiya immunnoy sistemy. (Physiology of the immune system.) Moscow: VINITIRAN. 2001; 223 p. (In Russ.)
16. Хаитов Р.М., Кадагидзе З.Г. Иммунитет и рак. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018.- 256 с. (121 стр.)
17. Apriliana E. R. Kartikasari, Cesar S. Huertas, Arnan Mitchell and Magdalena Plebanski Tumor-Induced Inflammatory Cytokines and the Emerging Diagnostic Devices for Cancer Detection and Prognosis // Front. Oncol., 07 July 2021 Sec. Molecular and Cellular Oncology Volume 11 - 2021 | https://doi.org/10.3389/fonc.2021.692142
18. Aguiar PN, et al. The role of PD-L1 expression as a predictive biomarker in advanced non-small-cell lung cancer: a network meta-analysis. Immunotherapy. 2016;8:479–488. doi: 10.2217/imt-2015-0002.
19. Anagnostou V, et al. Evolution
Апробация результатов исследования. Основные результаты доложены и обсуждены на конференциях: «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии» (Ростов-на-Дону, 2020), Школа АДИОР «Иммуноонкология» (Москва, 2020), «Современные подходы к диагностике и лечению злокачественных нокообразований» (Ростов-на-Дону, 2021), «Теория и практика лечения рака легкого» (Москва, 2021), «Форум онкологов ЮФО и СКФО»(Ростов-на-Дону, 2022), «Онкология сегодня. Вызовы и перспективы» (Грозный, 2022), вебинар RUSSCO «Иммуноонкология» (Ростов-на-Дону, 2023), Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы онкогематологии и онкоиммунологии» (Ростов-на-Дону, 2023)
Апробация диссертации проведена 24 ноября 2022 г. на заседании Ученого совета Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы отделения противоопухолевой лекарственной терапии ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России и в дальнейшем могут быть внесены в клинические рекомендации по диагностике распространенной меланомы и НМРЛ.
Публикации результатов работы. По теме дисс