Профилактика тошноты и рвоты, индуцированных цитостатической терапией в педиатрической практике
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы исследования
Тошнота и рвота (ТИР) являются одним из наиболее частых осложнений противоопухолевой терапии и, хотя чаще всего и не несут непосредственной угрозы для жизни, снижают ее качество, зачастую усугубляют течение других осложнений и состояний. За последние десятилетия в области профилактики и лечения ТИР достигнут большой прогресс, однако и в настоящее время эти осложнения встречаются еще достаточно часто, что требует дальнейшего совершенствования методов их профилактики и лечения.Разработка и оптимизация методов профилактики и лечения ТИР у детей является отдельной проблемой, что обусловлено особенностями детской популяции (малочисленность пациентов, интенсивные многодневные режимы противоопухолевой терапии, трудности объективной оценки ТИР и т.д.) и особенностями внедрения новых препаратов и методик в педиатрии.
ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ 5
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 16
1.1 Основные понятия 17
1.1.1 Эметогенность 17
1.1.2 Виды тошноты и рвоты 24
1.1.3 Факторы риска развития ТИР 28
1.2 Методы оценки ТИР на фоне химиотерапии 28
1.3 Основные группы препаратов и подходы, применяемые для профилактики и лечения тошноты и рвоты 30
1.3.1 Антагонисты 5-НТ3-рецепторов 31
1.3.2 Кортикостероиды 32
1.3.3 Антагонисты нейрокинининовых (NK1) рецепторов 33
1.3.4 Другие препараты и методики, применяемые для профилактики и лечения ТИР 34
1.4 Противорвотная терапия в зависимости от уровня эметогенности 35
1.4.1 Высокоэметогенная химиотерапия 35
1.4.2 Умеренноэметогенная химиотерапия 40
1.4.3 Низко- и минимальноэметогенная химиотерапия 41
1.4.4 Прорывная и рефрактерная ТИР 44
1.5 Использование оланзапина для профилактики и лечения ТИР 46
1.5.1 Эффективность и безопасность оланзапина в качестве компонента профилактики ТИР у взрослых 47
1.5.2 Исследования оланзапина в целях профилактики у ТИР детей 49
1.5.3 Профиль безопасности оланзапина 51
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 54
2.1 Клиническая характеристика пациентов и состав блоков химиотерапии 54
2.2 Ретроспективная группа 57
2.3 Проспективная группа 59
2.4 Проспективное рандомизированное исследование эффективности и безопасности добавления оланзапина к стандартному режиму профилактики ТИР у детей и подростков 64
2.4.1 Критерии включения в исследование 64
2.4.2 Критерии исключения из исследования 65
2.4.3 Сведения об этической экспертизе проведения исследования и регистрации исследования 66
2.4.4 Дизайн исследования 66
2.4.5 Описание рандомизированного исследования 70
2.4.6 Анализируемые показатели эффективности и безопасности добавления оланзапина к стандартному режиму профилактики ТИР у детей и подростков 73
2.5 Статистическая обработка данных 75
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ 76
3.1 Рутинная оценка эффективности и безопасности стандартной профилактики ТИР 76
3.1.1 Характеристика исследуемых пациентов 76
3.1.2 Нозологические единицы и режимы химиотерапии 76
3.1.3 Контроль ТИР в остром, отсроченном и общем периоде 77
3.1.4 Факторы, ассоциированные с развитием ТИР в ретроспективной группе 78
3.2 Оценка ТИР с использованием специализированного опросника и валидированных детских шкал 81
3.2.1 Характеристика пациентов 81
3.2.2 Нозологические единицы и режимы химиотерапии 81
3.2.3 Контроль ТИР в остром, отсроченном и общем периоде 82
3.2.4 Факторы, ассоциированные с развитием ТИР в проспективной группе 83
3.3 Анализ адекватности оценки лечащими докторами ТИР на фоне цитостатического лечения на основании сравнения ретроспективных и проспективных данных 86
3.3.1 Характеристика исследуемых пациентов 86
3.3.2 Нозологические единицы и режимы химиотерапии 87
3.3.3 Контроль ТИР в остром, отсроченном и общем периоде 88
3.4 Использование оланзапина для терапии прорывной и рефрактерной ТИР 91
3.5 Разработка нового режима профилактики ТИР на фоне высокоэметогенной химиотерапии у детей 97
3.6 Анализ данных, полученных в ходе проспективного рандомизированного исследования 102
3.6.1 Характеристика пациентов 102
3.6.2 Нозологические единицы и режимы химиотерапии 102
3.6.3 Эффективность лечения 105
3.6.4 Оценка факторов риска развития ТИР в группе с оланзапином и в группе без оланзапина 109
3.6.5 Нежелательные явления 112
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 114
ВЫВОДЫ 123
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 125
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ 127
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 129
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Жуков, Н.В. Профилактика и лечение тошноты и рвоты у детей и подростков, получающих противоопухолевую терапию. Текущее состояние и потенциальные пути улучшения / Н.В. Жуков, Л.Л. Казакова, Г.А. Новичкова // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. – 2020. – Т. 19, № 4. – С. 205-223. doi: 10.24287/1726-1708-2020-19-4-205-223
Жуков, Н.В. Профилактика тошноты и рвоты, обусловленных проведением химиотерапии и лучевой терапии / Н.В. Жуков // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. – 2010. – Т. 9, № 2. – С. 13-22.
Рабаева, Л.Л. Тошнота и рвота на фоне высокоэметогенной химиотерапии у детей и подростков. Скрытая проблема / Л.Л. Рабаева, Н.В. Жуков // Российский детский журнал детской гематологии и онкологии. – 2022. – № 2. – С. 46-53. – doi: 10/21682/2311-1267-2022-9-2-46-53.
Жуков, Н.В. Эффективность стандартной профилактики тошноты и рвоты у детей, получающих высокоэметогенную химиотерапию: данные реальной клинической практики / Н.В. Жуков, Л.Л. Рабаева // Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. – 2022. − №4. – С. 172-179. – doi: 10.24110/0031-403X-2022-101-4-172-179.
Жуков, Н.В. Эффективность и безопасность малых доз оланзапина в профилактике тошноты и рвоты у детей и подростков, получающих высокоэметогенную химиотерапию. Промежуточные результаты рандомизированного исследования / Н.В. Жуков, Л.Л. Рабаева, Д.В. Литвинов // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. – 2022. − №4. – С. 70–82. doi: 10.24287/1726-1708-2022-21-4-70-82
Aapro, M.S. Aprepitant: drug-drug interactions in perspective / M.S. Aapro, C.M. Walko // Ann Oncol. – 2010. – Vol. 21 (12). – P. 2316-2323. – doi: 10.1093/annonc/mdq149.
Alvarez, O. Randomized double-blind crossover ondansetron-dexamethasone versus ondansetron-placebo study for the treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting in pediatric patients with malignancies / O. Alvarez, A. Freeman, A. Bedros [et al.] // J Pediatr Hematol Oncol. – 1995.
Несмотря на то, что рандомизированные исследования продемонстрировали сопоставимую эффективность различных препаратов данного класса с точки зрения профилактики ТИР, существуют данные, которые показывают отсутствие полной перекрестной резистентности между разными 5-HT3-ингибиторами.
de Wit R. и соавторы опубликовали результаты рандомизированного исследования (n=40), включающее пациентов с прорывной ТИР после использования ондансетрона и дексаметазона. Рандомизация осуществлялась в группу гранисетрона/дексаметазона или в группу продолжения терапии ондансетроном/дексаметазоном. У 47% и 5% пациентов достигнут полный ответ на терапию (p <0,05) [20]. С учетом отсутствия различий в непосредственной эффективности гранисетрона и ондансетрона полученные результаты могут объясняться особенностями метаболизма ингибиторов 5-HT3-рецепторов в организме.