Влияние топсавера на поведение лабораторных крыс
ВВЕДЕНИЕ
Топсавер широко используется как препарат для монотерапии эпилепсии, а также как вспомогательный препарат. Несмотря на доказанную эффективность, он обладает большим количеством побочных эффектов, в том числе со стороны нервной системы. В работе анализируется изменение поведенческой активности крыс под действием топсавера, что позволяет оценить его влияние на когнитивные функции.
Целью данной работы является анализ влияния топсавера на поведение лабораторных крыс в стандартных поведенческих тестовых установках. В соответствии с этой целью были поставлены следующие задачи:
1. Исследовать влияние топсавера на двигательную активность лабораторных крыс в стандартном тесте «Открытое поле».
2. Изучить характер влияния топсавера на проявления исследовательского поведения крыс в стандартных тестах «Открытое поле» и «Приподнятый крестообразный лабиринт».
3. Определить характер влияния топсавера на уровень тревожности при тестировании животных в установках «Открытое поле», «Пр
СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ 5
1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 7
1.1 Топсавер 7
1.2 Топирамат 7
1.2.1 История открытия 7
1.2.2 Химические свойства 10
1.2.3 Противосудорожный профиль 11
1.2.4 Фармакокинетика 12
1.3 Фармакологические свойства ТПМ, которые могут обеспечить его противосудорожную активность 13
1.3.1 Воздействие на потенциал активируемые Na'-каналы 14
1.3.2 Усиление токов, вызванных ГАМК 16
1.3.3 Ингибирование каинат-вызванных токов 17
1.3.4 Воздействие на активируемые напряжением каналы Ca2+ 18
1.3.5 Ингибирование изоферментов карбоангидразы 19
1.3.6 Объединяющая гипотеза модуляционного влияния ТПМ на активируемые напряжением Са2+-каналы, гамка рецепторы и амра/каинатные рецепторы 20
1.4 Побочные эффекты топирамата 22
1.4.1 Механизмы побочных реакций, связанных с TПM 23
1.5 Установка “Открытое поле” 25
1.5.1 Среда испытания 25
1.5.2 Зависимые параметры 27
1.5.3 Надежность переменных 30
1.6 Тест «Приподнятый крестообразный лабиринт» 32
1.6.1 Среда испытания 35
1.6.2 Методология исследования 38
1.7 Тест темно-светлая камера 40
2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ 43
3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 45
3.1 Результаты тестирования крыс в установке «Открытое поле» 45
3.2 Результаты тестирования крыс в установке «Приподнятый крестообразный лабиринт» 50
3.3 Результаты тестирования крыс в установке «Темно-светлая камера» 57
ВЫВОДЫ 61
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ 63
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ИСТОЧНИКОВ 65
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ИСТОЧНИКОВ
1. Maryanoff, B. E. Pharmaceutical “gold” from neurostabilizing agents: topiramate and successor molecules [Text] / B. E. Maryanoff // J. Med. Chem. – 2009. – Vol. 52. – P. 3431−3440.
2. Gardocki, J. F. Labinsky LS, Brown GL, Maryanoff BE. Anticonvulsant activity of McN-4853 (M) (2,3:4,5-bis-O-L1- methylethylidenel-P-D-fructopyranose sulfamate in mice and rats [Text] / J. F. Gardocki, L. S. Labinsky, G. L. Brown, B. E. Maryanoff // Epilepsia. – 1986. – Vol. 27. – P. 648-649.
3. Maryanoff, B. E. Anticonvulsant 0-alkyl sulfamates: 2,3:4,5-bis-0-( Imethy1ethylidene)-P-D-fructopyranose sulfamate and related compounds [Text] / B. E. Maryanoff, S. O. Nortey, J. F. Gardocki, et al. //J Med Chem. – 1987. – Vol. 30. – P. 880-887.
4. Shank, R. P. Topiramate: preclinical evaluation of a structurally novel anticonvulsant [Text] / R. P. Shank, J. F. Gardocki, J. L. Vaught, et al. // Epilepsia. – 1994. – Vol. 35. – P. 450-460.
5. The 2008 Johnson & Johnson Annual Report [Electronic resource] – URL: http://www. investor.jnj.com/annual-reports.cfm (date of treatment: 14. 04. 2023).
6. Dodgson, S. J. Topiramate as an inhibitor of carbonic anhydrase isozymes [Text] / S. J. Dodgson, R. P. Shank, B. E. Maryanoff // Epilepsia. – 2000. – Vol. 41. – P. 35-39.
7. White, H. S. Topiramate modulates GABA-evoked currents in murine cortical neurons by a nonbenzodiazepine mechanism [Text] / H. S. White, S. D. Brown, J. H. Woodhead, et al. // Epilepsia. – 2000. – Vol. 41. – P. 17-20.
8. Nakamura, J. Inhibition by topiramate of seizures in spontaneously epileptic rats and DBA/2 mice [Text] / J. Nakamura, S. Tamura, T. Kanda, et al. // Eur J Pharmacol. – 1994. – Vol. 254. – P. 83-89.
9. Edmonds, H. L. Anticonvulsant activity of topiramate and phenytoin in a rat model of ischemiainduced epilepsy [Text] / H. L. Edmonds, Y. D. Jiang, P. Y. Zhang, R. P. Shank // Life Sci. – 1996. – Vol. 59. – P. 127-131.
10. Wauquier, A. Topiramate: a potent anticonvulsant in the amygdala-kindled rat [Text] / A. Wauquier, S. Zhou // Epilepsy Res. – 1996. – Vol. 24. – P. 73-77.
11. Sweeter, A. J. Pharmacokinetics of topiramate in the rat [Text] / A. J. Sweeter, P. L. Stahle, J. F. Hills, et al. // Pharm Res. – 1994. – Vol. 11. – P. 372.
12. Easterling, D. E. Plasma pharmacokinetics of topiramate, a new anticonvulsant, in humans [Text] / D. E. Easterling, T. Zakszewski, M. D. Moyer, et al. // Epilepsia. – 1988. – Vol. 29. – P. 662.
13. Sachdeo, R. C. Steady-state pharmacokinetics of topiramate and carbamazepine in patients with epilepsy during monotherapy and concomitant therapy [Text] / R. C. Sachdeo, S. K. Sachdeo, S. A. Walker, et al. // Epilepsia. – 1996. – Vol. 37. – P. 774-780.
14. Streeter, A. J. An in vivo interaction between topiramate and phenytoin in the Sprague-Dawley rat [Text] / A. J. Streeter, W. N. Wu, P. L. Stahle, et al. // ISSX Proc. – 1995. – Vol. 8. – P. 305.
15. Streeter, A. J. Pharmacokinetics and bioavailability of topiramate in the beagle dog [Text] / A. J. Streeter, P. L. Stahle, M. L. Holland, et al. // Drug Metuh Dispos. – 1995. – Vol. 23. – P. 90-93.
16. Wu, W. N. Metabolis
При высокой освещенности не было достоверных возрастных различий в активности, тогда как при низкой освещенности 100-дневные испытуемые были более активны, чем 50-дневные. Субъекты были менее активны при сильном, чем при слабом освещении в 1-й и 2-й дни тестирования, но не после этого, что позволяет предположить, что для штамма C57 BL/6J эффекты освещения в значительной степени преходящи. О взаимодействии со штаммом сообщали McClearn, а также Dixon и Defries, которые тоже обнаружили, что альбиносы более светочувствительны, чем пигментированные крысы. Взаимодействие с предшествующей визуальной средой выращивания (темнота, чередование света и темноты или свет в черных, белых или узорчатых клетках) было отмечено Sachett [73-77].
Другим часто изучаемым зависимым параметром освещенности была дефекация, и, за некоторыми исключениями, не сообщалось о каких