Определение ривароксабана в плазме крови человека методом ВЭЖХ-МС/МС при проведении фармакокинетических исследований
ВВЕДЕНИЕ
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти во всем мире, унося примерно 17,9 миллиона жизней ежегодно по данным Всемирной организации здравоохранения.
Среди всей группы заболеваний сердца и сосудов, самыми тяжелыми, но также самыми распространенными, являются инфаркт, инсульт и тромбоэмболии (ВТЭ, ТЭЛА, ТГВ).
Антикоагулянты являются основой сердечно-сосудистой терапии и имеют несколько ролей в лечении ССЗ. Они используются в качестве профилактики, лечения ССЗ, а также после оперативного вмешательства.
Парентеральные антикоагулянты, такие как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) и фондапаринукс неудобны для длительного амбулаторного применения, а также требуют рутинного контроля коагуляции. Длительное время единственным пероральным антикоагулянтом являлся варфарин, также имеющий ряд недостатков в частности узкий терапевтический коридор, обуславливающий высокий риск развития кровотечений.
Оглавление
Оглавление 3
ВВЕДЕНИЕ 4
1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 7
1.1. Новые пероральные антикоагулянты 7
1.2. Ривароксабан 9
1.2.1. Физико-химические свойства 9
1.2.2. Показания к применению 9
1.2.3. Фармакодинамика 10
1.2.4. Фармакокинетика 11
1.3. Биоаналитические методики определения ривароксабана 12
2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 14
2.1. Оборудование 14
2.2. Материалы и реактивы 14
2.3. Приготовление растворов 14
2.4. Пробоподготовка 16
2.5. Условия хроматографического разделения и детектирования 17
3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ 19
3.1. Валидация разработанной методики количественного определения ривароксабана 19
3.2. Применение разработанной методики для проведения терапевтического лекарственного мониторинга 30
3.3. Применение разработанной методики для исследования биоэквивалентности 31
ВЫВОДЫ 39
ПРИЛОЖЕНИЯ 40
Список используемой литературы 43
Список собственных публикаций и докладов 46
Список используемой литературы
1. Временные методические рекомендации: Профилактика диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). В. 15 (22. 02. 2022). No Title // Министерство здравоохранения Российской Федерации. 2022. C. 244.
2. Г.). П. проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Е. экономического союза (утверждены решением №85 С. Е. экономической комиссии от 03. 11. 201. Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза (утверждены решением №85 Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 г.).
3. Кукес В.Г. Клиническая фармакология: учебник - М. : ГЭОТАР-Медиа / Кукес В.Г., 2018. 718 c.
4. Распоряжение Правительства РФ от 12.10.2019 N 2406-р (ред. от 23.11.2020) «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, а также перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента необходимых для оказания медицинской помощи» No Title 2020. C. 98.
5. Чуев Н. НОАК (новые оральные антикоагулянты) [Электронный ресурс]. URL: https://medach.pro/post/1287.
6. Andrade R. P. de [и др.]. Biopharmaceutics considerations for direct oral anticoagulants // Drug Development and Industrial Pharmacy. 2022. C. 1–14.
7. Baldelli S. [и др.]. Validation of an LC–MS/MS method for the simultaneous quantification of dabigatran, rivaroxaban and apixaban in human plasma // Bioanalysis. 2016. № 4 (8). C. 275–283.
8. Beyer-Westendorf J. [и др.]. Rates, management, and outcome of rivaroxaban bleeding in daily care: results from the Dresden NOAC registry // Blood. 2014. № 6 (124). C. 955–962.
9. Booth B. P., Simon W. C. Analytical method validation // New Drug Development: Regulatory Paradigms for Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics. 2016. № May. C. 138–159.
10. Çelebier M. [и др.]. Determination of Rivaroxaban in Human Plasma by Solid-Phase Extraction–High Performance Liquid Chromatography // Journal of Chromatographic Science. 2015. C. bmv135.
11. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) T. G. No Title // National Institutes of Health. 2022. C. 401.
12. Derogis P. B. M. [и др.]. Determination of rivaroxaban in patient’s plasma samples by anti-Xa chromogenic test associated to High Performance Liquid Chromatography tandem Mass Spectrometry (HPLC-MS/MS) // PLOS ONE. 2017. № 2 (12). C. e0171272.
13. Foerster K. I. [и др.]. Simultaneous quantification of direct oral anticoagulants currently used in anticoagulation therapy // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2018. (148). C. 238–244.
14. Galgani A. [и др.]. Pharmacokinetic Interactions of Clinical Interest Between Direct Oral Anticoagulants and Antiepileptic Drugs // Frontiers in Neurology. 2018. (9).
15. Guideline on bioanalytical method validation Guideline on bioanalytical method validation 2011. (44). C. 23.
16. Hellwig T., Gulseth M. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Drug Interactions With New Oral Anticoagulants // Annals of Pharmacotherapy. 2013. № 11 (47). C. 1478–1487.
17. Korostelev M. [и др.]. Simultaneous determination of rivaroxaban and dabigatran levels in human plasma by high-performance liquid chromatography–tandem mass spectrometry // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2014. (100). C. 230–235.
18. Kryukov E. V. [и др.]. Possibilities of the efficiency and safety control of rivaroxaban application in patients with atrial fibrillation // Bulletin of the Russian Military Medical Academy. 2021. № 2 (23). C. 9–16.
19. Kubitza D. [и др.]. Effects of renal impairment on the pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety of rivaroxaban, an oral, direct Factor Xa inhibitor // British Journal of Clinical Pharmacology. 2010. № 5 (70). C. 703–712.
20. Kubitza D. [и др.]. Investigation of Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Interactions Between Rivaroxaban and Enoxaparin in Healthy Male Subjects // Clinical Pharmacology in Drug Development. 2013. № 3 (2). C. 270–277.
21. Meng Y. [и др.]. Preparation, characterization, and pharmacokinetics of rivaroxaban cocrystals with enhanced in vitro and in vivo properties in beagle dogs // International Journal of Pharmaceutics: X. 2022. (4). C. 100119.
22. Mueck W. [и др.]. Clinical Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Profile of Rivaroxaban // Clinical Pharmacokinetics. 2014. № 1 (53). C. 1–16.
23. Mueck W., Agnelli G., Buller H. Rivaroxaban Has Predictable Pharmacokinetics (PK) and Pharmacodynamics (PD) When Given Once or Twice Daily for the Treatment of Acute, Proximal Deep Vein Thrombosis (DVT). // Blood. 2007. № 11 (110). C. 1880–1880.
24. Núñez-Navarro N. E. [и др.]. Surfing the Blood Coagulation Cascade: Insight into the Vital Factor Xa // Current Medicinal Chemistry. 2019. № 17 (26). C. 3175–3200.
25. Patel M. R. [и др.]. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation // New England Journal of Medicine. 2011. № 10 (365). C. 883–891.
26. Perzborn E. [и др.]. The discovery and development of rivaroxaban, an oral, direct factor Xa inhibitor // Nature Reviews Drug Discovery. 2011. № 1 (10). C. 61–75.
27. Rohde G. Determination of rivaroxaban – a novel, oral, direct Factor Xa inhibitor – in human plasma by high-performance liquid chromatography–tandem mass spectrometry // Journal of Chromatography B. 2008. № 1–2 (872). C. 43–50.
28. Schellings M. W. M. [и др.]. Determination of dabigatran and rivaroxaban by ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry and coagulation assays after major orthopaedic surgery // Thrombosis Research. 2016. (139). C. 128–134.
29. Schmitz E. M. H. [и др.]. Determination of dabigatran, rivaroxaban and apixaban by ultra-performance liquid chromatography - tandem mass spectrometry (UPLC-MS/MS) and coagulation assays for therapy monitoring of novel direct oral anticoagulants // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2014. № 10 (12). C. 1636–1646.
30. Shaikh K. [и др.]. Liquid chromatography–tandem mass spectrometry method for determination of rivaroxaban in human plasma and its application to a pharmacokinetic study // European Journal of Mass Spectrometry. 2020. № 2 (26). C. 91–105.
31. Varga A. [и др.]. Rapid liquid chromatography tandem mass spectrometry determination of rivaroxaban levels in human plasma for therapeutic drug monitoring // Revista Romana de Medicina de Laborator. 2017. № 2 (25). C. 145–155.
32. Wiesen M. H. J. [и др.]. Paramagnetic micro-particles as a tool for rapid quantification of apixaban, dabigatran, edoxaban and rivaroxaban in human plasma by UHPLC-MS/MS // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM). 2017. № 9 (55).
Список собственных публикаций и докладов
1. Акимова В. Д. Особенности антитромботической терапии при лечении пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19 // Республиканский научный журнал ЮКМА “VESTNIK”. 2021. № 4 (94). С. 25-27.
2. Акимова В.Д. Особенности антитромботической терапии при лечении пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19. VIII международная научная конференция молодых ученых и студентов «Перспективы развития биологии, медицины и фармации». Шымкент, Республика Казахстан. 2021.
3. Акимова В.Д. Определение НОАК в плазме крови человека методом ВЭЖХ-МС/МС при проведении фармакокинетических исследований. V студенческая конференция «DRUG – ЛЕКАРСТВО ИЛИ…. СЛОЖНОСТИ ПЕРЕВОДА». Кафедра фармацевтической и токсикологической химии им. А.П.Арзамасцева, Института фармации им. А.П. Нелюбина Сеченовского
Следует отметить, что в рамках данного исследования фармакокинетический параметр T1/2 варьировал от 3,57 до 15,04 часов для исследуемого препарата Ривароксабан и от 4,94 до 19,26 часов для препарата сравнения «Ксарелто®». При сравнении со значениями T1/2, описанными в инструкции к применению (Табл. 1), полученные данные показывают высокую вариабельность, что подтверждает необходимость проведения ТЛМ для корректировки схемы лечения с учетом индивидуальных особенностей пациента.
В обоих исследованиях для разных дозировок было установлено, что исследуемый препарат эквивалентен препарату сравнения «Ксарелто®».
Для всех рассчитанных фармакокинетических параметров наблюдалась довольно высокая вариабельность. В исследовании ривароксабана в дозировке 10 мг Cmax имела CV (%) - 34,44, AUC0-t – 34,68 для исследуемого препарата Ривароксабан и 36,99 (Cmax), 32,37 (AUC0-t) для препарата сравнения Ксарелто®. В исследовании ривароксабана в дозировке 20 мг Cmax имела CV (%) - 24,41, AUC0-t – 37,00 для исследуемого препарата Ривароксабан и 22,68 (Cmax), 36,39 (AUC0-t) для препарата сравнения Ксарелто®. Полученные данные подтверждают высокую вариабельность фармакокинетики ривароксабана и являются дополнительным обоснованием в необходимости проведения ТЛМ.