Возможность использования CAR для трансдукции в T-клетки раковых больных с целью возможного воздействия на патологические изменения клеток крови
ВВЕДЕНИЕ
Эволюционное развитие приводит не только к усовершенствованию природы, но и к негативному влиянию на неё, проявляющемся в загрязнении водных ресурсов, атмосферы и земли, что ухудшает состояние жизни всех существующих видов. Человек, как биологический вид, особенно восприимчив к вредному воздействию такой деградации окружающей среды.
Под экологическими факторами подразумеваются все внешние условия, формирующие влияние на процессы роста и развития живых организмов, существующие в конкретной природной обстановке.
На протяжении эволюции среда обитания претерпевает трансформации, и ключевой задачей всего живого, включая людей, становится адаптация к этим изменениям. Загрязнение окружающей среды влечет за собой ухудшение самочувствия людей, особенно остро ощутимое в больших городах, где сосредоточено производство. Хотя жизнь в мегаполисах кажется удобной, экологическая обстановка там ухудшается из-за поступления вредных веществ в воздух, воду и почву. Среди факторов, разрушающи
СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ 7
1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 9
1.1 Общие сведения о CAR-T-терапии 9
1.1.1 Исторический контекст и развитие CAR-терапии 9
1.1.2 Структура и компоненты CAR различных поколений 11
1.1.3 Основные принципы и механизмы действия CAR-T клеток 13
1.1.4 Этапы создания CAR-T-клеток 15
1.1.5 Современные подходы и технологии в CAR-T терапии 19
1.2 Патологические изменения кроветворной системы 27
1.2.1 Механизмы образования рака 27
1.2.2 Основные виды патологических изменений в клетках крови 31
1.2.3 Потенциальные мишени для CAR-терапии 33
1.3 Применение CAR-T клеток для воздействия на патологические клетки крови 37
1.3.1 Клинические исследования и успехи CAR-T терапии 37
1.3.2 Ограничения и побочные эффекты CAR-терапии 41
1.3.3 Перспективы развития CAR-терапии 43
2 ХАРАКТЕРИСТИКА РЕГИОНА ИССЛЕДОВАНИЙ 46
3 ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ 53
4 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 54
5 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ 57
5.1 Современное состояние и основные достижения в области CAR-T клеточной терапии при раковых заболеваниях крови 57
5.2 Методы и подходы к трансдукции Т-клеток с использованием CAR: эффективность и безопасность 60
5.3 Особенности патологических изменений кроветворной системы и определение потенциальных мишеней для CAR-терапии 65
5.4 Возможности применения модифицированных CAR-T клеток для воздействия на патологические клетки крови, возможные риски и побочные эффекты 69
5.5 Рекомендации по оптимизации методов трансдукции и применению CAR-T клеток в контексте коррекции патологических изменений кроветворной системы 72
6 ВЫВОДЫ 79
7 ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ 81
8 БИБЛИОГРАФИЯ 83
БИБЛИОГРАФИЯ
1. Razi S., Rezaei N. Introduction on cancer immunotherapy. In: Handbook of cancer and immunology. Ed. N. Rezaei. Springer, Cham, 2023.
2. Coley W.B. The treatment of malignant tumors by repeated inoculations of erysipelas. With a report of ten original cases. 1893. Clin Orthop Relat Res 1991;(262):3–11.
3. Coley W.B. The Treatment of inoperable sarcoma by bacterial toxins (the mixed toxins of the Streptococcus erysipelas and the Bacillus prodigiosus). Proc R Soc Med 1910;3 (Surg Sect):1–48.
4. Billingham R.E., Brent L., Medawar P.B. Quantitative studies on tissue transplantation immunity. II. The origin, strength and duration of actively and adoptively acquired immunity. Proc R Soc Lond B Biol Sci 1954;143(910):58–80. DOI: 10.1098/rspb.1954.00
5. Mitchison N.A. Passive transfer of transplantation immunity. Nature 1953;171(4345):267–8. DOI: 10.1038/171267b0
6. Reinherz E.L., Meuer S.C., Schlossman S.F. The human T cell receptor: analysis with cytotoxic T cell clones. Immunol Rev 1983;74:83–112. DOI: 10.1111/j.1600-065x.1983.tb01085.x
7. Kuwana Y., Asakura Y., Utsunomiya N. et al. Expression of chimeric receptor composed of immunoglobulin-derived V regions and T-cell receptor-derived C regions. Biochem Biophys Res Commun 1987;149(3):960–8. DOI: 10.1016/0006-291x(87)90502-x
8. Gross G., Waks T., Eshhar Z. Expression of immunoglobulin-T-cell receptor chimeric molecules as functional receptors with antibody- type specificity. Proc Natl Acad Sci USA 1989;86(24):10024–8. DOI: 10.1073/pnas.86.24.10024
9. Huston J.S., Levinson D., Mudgett-Hunter M. et al. Protein engineering of antibody binding sites: recovery of specific activity in an anti-digoxin single-chain Fv analogue produced in Escherichia coli. Proc Natl Acad Sci USA 1988;85(16):5879–83. DOI: 10.1073/pnas.85.16.5879
10. Bird R.E., Hardman K.D., Jacobson J.W. et al. Single-chain antigen-binding proteins [published correction appears in Science 1989 Apr 28;244(4903):409]. Science 1988;242(4877):423–6. DOI: 10.1126/science.3140379
11. Rosenberg S.A., Packard B.S., Aebersold P.M. et al. Use of tumor- infiltrating lymphocytes and interleukin-2 in the immunotherapy of patients with metastatic melanoma. A preliminary report.
N Engl J Med 1988;319(25):1676–80. DOI: 10.1056/NEJM198812223192527
12. Dudley M.E., Wunderlich J.R., Robbins P.F. et al. Cancer regression and autoimmunity in patients after clonal repopulation with antitumor lymphocytes. Science 2002;298(5594):850–4. DOI: 10.1126/science.1076514
13. Lenschow D.J., Walunas T.L., Bluestone J.A. CD28/B7 system of T cell costimulation. Annu Rev Immunol 1996;14:233–58. DOI: 10.1146/annurev.immunol.14.1.233
14. Alvarez-Vallina L., Hawkins R.E. Antigen-specific targeting of CD28-mediated T cell co-stimulation using chimeric single- chain antibody variable fragment-CD28 receptors. Eur J Immunol 1996;26(10):2304–9. DOI: 10.1002/eji.1830261006
15. Finney H.M., Lawson A.D., Bebbington C.R., Weir A.N. Chimeric receptors providing both primary and costimulatory signaling in T cells from a single gene product. J Immunol 1998;161(6):2791–7.
16. Gong M.C., Latouche J.B., Krause A. et al. Cancer patient T cells genetically targeted to prosta
Многоцентровое исследование второй фазы Ескарты у взрослых пациентов с рефрактерной формой ДВКЛ (Zuma 1) показало частоту общего ответа (ЧОО) в 82% и полную ремиссию (ПР) – в 54%. Согласно данным периода наблюдения (средняя продолжительность – 15,4 месяца), у 40% пациентов наблюдалась стойкая ПР. Во втором по счету исследовании Кимрайи (вторая фаза) у пациентов с В-ОЛЛ зафиксировали ЧОО в размере 81%, полную ремиссию с отсутствием минимальной остаточной болезни (МОБ) – в 60%, а МОБ-негативную ПР при не полностью восстановленном кроветворении – в 21%. Выживаемость без событий и общая через 6 месяцев составляли 73% и 90% соответственно, а через 12 месяцев - 50% и 76% соответственно [134].
CAR-T-клеточная терапия может быть направлена на лечение острого лимфобластного лейкоза, хронического лимфолейкоза, неходжкинских лимфоф, а также солидных опухолей, таких как меланома, рак молочной железы, саркома. Кроме того, соглас