Конформационный анализ биологически активных молекул различной структуры с фенильным радикалом по данным спектроскопии ЯМР в растворах и флюидах

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение 3

Глава 1. Литературный обзор 7

1.1.Биологически активные соединения различной структуры 7

1.1.1. Лидокаин как представитель анестетиков 7

1.1.2. Мефенамовая кислота как представитель ряда фенаматов 10

1.1.3. Стрихнин как представитель класса алкалоидов 13

1.1.4. Сверхкритические флюиды как среда для проведения экспериментов 18

1.2. Введение в ЯМР спектроскопию 20

1.2.1. Основы метода 20

1.2.2. Условие ядерного магнитного резонанса 22

1.2.3. Способы регистрации ЯМР сигнала 23

1.2.4. Импульсный метод 24

1.2.5. Спин-спиновое взаимодействие 27

1.3. Двумерные походы ЯМР-спектроскопии 28

1.3.1. Полная корреляционная спектроскопия 28

1.3.2. Двумерная гетероядерная корреляционная спектроскопия 29

1.3.3. Гетероядерная одноквантовая корреляционная спектроскопия 29

1.3.4. Межпространсвенные корреляционные методы 30

1.3.5. Спектроскопия ядерного эффекта Оверхаузера 30

1.3.6. Методика расчета конформационного распределения исследуемых соединений 31

Глава 2. Экспериментальная часть 32

2.1 Объекты исследования 32

2.2 Рабочая установка 33

2.3 Параметры проведения эксперимента 35

Глава 3. Результаты и обсуждение 42

Заключение и выводы 79

Список использованных источников 82

Список использованных источников
1. Каратаева Ф.Х.Спектроскопия ЯМР в органической химии. Часть I. Общая теория ЯМР. Химические сдвиги 1Н и 13С. / Ф. Х. Каратаева, В. В. Клочков – , 2013.
2. Khodov I.A. Comment on “conformational analysis of small organic molecules using NOE and RDC data: A discussion of strychnine and α-methylene-γ-butyrolactone” / Khodov I.A., Kiselev M.G., Efimov S.V., Klochkov V.V. // Journal of Magnetic Resonance – 2016. – Т. 266 – С.67–68.
3. Ghoreishi S.M. Modeling of fluorinated tetraphenylporphyrin nanoparticles size design via rapid expansion of supercritical solution / Ghoreishi S.M., Komeili S. // The Journal of Supercritical Fluids – 2009. – Т. 50 – № 2 – С.183–192.
4. Dyshin A. Определение пространственной структуры лидокаина в скСО2 методом 2D NOESY / Dyshin A., Kiselev M., Krest’yaninov M.A., Krestov G.A. – 2021.
5. Yokoyama C. Solubility of PbO in supercritical water / Yokoyama C., Iwabuchi A., Takahashi S., Takeuchi K. // Fluid Phase Equilibria – 1993. – Т. 82 – № C – С.323–331.
6. Prosapio V. Supercritical antisolvent coprecipitation mechanisms / Prosapio V., Marco I. De, Reverchon E. // Journal of Supercritical Fluids – 2018. – Т. 138 – С.247–258.
7. Reverchon E. Supercritical Antisolvent Precipitation of Nanoparticles of Superconductor Precursors / Reverchon E., Porta G. Della, Trolio A. Di, Pace S. // Industrial and Engineering Chemistry Research – 1998. – Т. 37 – № 3 – С.952–958.
8. Dehghani F. Dense gas anti-solvent processes for pharmaceutical formulation / Dehghani F., Foster N.R. // Current Opinion in Solid State and Materials Science – 2003. – Т. 7 – № 4-5 – С.363–369.
9. Szuber N. Alternative treatment paradigm for thalassemia using iron chelators / Szuber N., Buss J.L., Soe-Lin S., Felfly H., Trudel M., Ponka P. // Experimental Hematology – 2008. – Т. 36 – № 7 – С.773–785.
10. López-Iglesias C. Lidocaine-Loaded Solid Lipid Microparticles (SLMPs) Produced from Gas-Saturated Solutions for Wound Applications / López-Iglesias C., Quílez C., Barros J., Velasco D., Alvarez-Lorenzo C., Jorcano J.L., Monteiro F.J., García-González C.A. // Pharmaceutics 2020, Vol. 12, Page 870 – 2020. – Т. 12 – № 9 – С.870.
11. Weinstein R.D. The solubility of benzocaine, lidocaine, and procaine in liquid and supercritical carbon dioxide / Weinstein R.D., Muske K.R., Moriarty J., Schmidt E.K. // Journal of Chemical and Engineering Data – 2004. – Т. 49 – № 3 – С.547–552.
12. Singh K. Desktop NMR for structure elucidation and identification of strychnine adulteration / Singh K., Blümich B. // Analyst – 2017. – Т. 142 – № 9 – С.1459–1470.
13. Gröningsson K. Lidocaine Base and Hydrochloride / Gröningsson K., Lindgren J.E., Lundberg E., Sandberg R., Wahlén A. // Analytical Profiles of Drug Substances and Excipients – 1985. – Т. 14 – № C – С.207–243.
14. Blumenberg D. Lidocain. / Blumenberg D. // Krankenpflege Journal – 1987. – Т. 25 – № 6 – С.15–16.
15. Lidocaine | C14H22N2O - PubChem [Электронный ресурс]. URL: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/3676 (accessed: 29.03.2022).
16. Abdul Mudalip S.K. Prediction of Mefenamic Acid Solubility and Molecular Interaction Energies in Different Classes of Organic Solvents and Water / Abdul Mudalip S.K., Abu Bakar M.R., Jamal P., Adam F. // Industrial and Engineering Chemistry Research – 2019. – Т. 58 – № 2 – С.762–770.
17. Aguilar J.A. Decoupling Two-Dimensional NMR Spectroscopy in Both Dimensions: Pure Shift NOESY and COSY / Aguilar J.A., Colbourne A.A., Cassani J., Nilsson M., Morris G.A. // Angewandte Chemie International Edition – 2012. – Т. 51 – № 26 – С.6460–6463.
18. Harrison D.C.ANTIARRHYTHMIC ACTIONS OF LIDOCAINEl / D. C. Harrison, K. A. Collinsworth – , 1974.
19. Flensted-Jensen E. LIDOCAINE AS AN ANTIARRHYTHMIC AGENT / Flensted-Jensen E., Sandøe E. // Acta Medica Scandinavica – 2009. – Т. 185 – № 1-6 – С.297–302.
20. Laplanche L.A. The solution structure of lidocaine: Conformational analysis and NMR lanthanide‐induced shifts / Laplanche L.A., Vanderkooi G., Jasmani H., Suki M.M. // Magnetic Resonance in Chemistry – 1985. – Т. 23 – № 11 – С.945–951.
21. McMaster P.D. The Solution Conformations of Lidocaine Analogues / McMaster P.D., Noris V.J., Stankard C.E., Byrnes E.W., Guzzo P.R. // Pharmaceutical Research: An Official Journal of the American Association of Pharmaceutical Scientists – 1991. – Т. 8 – № 8 – С.1013–1020.
22. Moses V.S. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs / Moses V.S., Bertone A.L. // Veterinary Clinics of North America - Equine Practice – 2002. – Т. 18 – № 1 – С.21–37.
23. Vane J.R. Mechanism of action of nonsteroidal anti-inflammatory drugs Elsevier Inc., 1998. – 2S–8Sс.
24. Panchagnula R. Solid-State Characterization of Mefenamic Acid / Panchagnula R., Sundaramurthy P., Pillai O., Agrawal S., Raj Y.A. // Journal of Pharmaceutical Sciences – 2004. – Т. 93 – № 4 – С.1019–1029.
25. Abdul Mudalip S.K. Solubility and dissolution thermodynamic data of mefenamic acid crystals in different classes of organic solvents / Abdul Mudalip S.K., Abu Bakar M.R., Jamal P., Adam F. // Journal of Chemical and Engineering Data – 2013. – Т. 58 – № 12 – С.3447–3452.
26. ITO K. Pharmacokinetics of mefenamic acid in preterm infants with patent ductus arteriosus / ITO K., NIIDA Y., SATO J., OWADA E., ITO K., UMETSU M. // Pediatrics International – 1994. – Т. 36 – № 4 – С.387–391.
27. Mefenamic acid | C15H15NO2 - PubChem [Электронный ресурс]. URL: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/4044 (accessed: 29.03.2022).
28. Romero S. Solubility behavior of polymorphs I and II of mefenamic acid in solvent mixtures / Romero S., Escalera B., Bustamante P. // International Journal of Pharmaceutics – 1999. – Т. 178 – № 2 – С.193–202.
29. Zeinolabedini Hezave A. Measurement and modeling of mefenamic acid solubility in supercritical carbon dioxide / Zeinolabedini Hezave A., Khademi M.H., Esmaeilzadeh F. // Fluid Phase Equilibria – 2012. – Т. 313 – С.140–147.
30. Oparin R.D. Polymorphism and conformations of mefenamic acid in supercritical carbon dioxide / Oparin R.D., Vaksler Y.A., Krestyaninov M.A., Idrissi A., Shishkina S. V., Kiselev M.G. // Journal of Supercritical Fluids – 2019. – Т. 152 – С.104547.
31. Seethalekshmi S. Conformational polymorphism in a non-steroidal anti-inflammatory drug, mefenamic acid / Seethalekshmi S., Row T.N.G. // Crystal Growth and Design – 2012. – Т. 12 – № 8 – С.4283–4289.
32. Balali-Mood M. MEFENAMIC ACID OVERDOSAGE / Balali-Mood M., Proudfoot A.T., Critchley J.A.J.H., Prescott L.F. // The Lancet – 1981. – Т. 317 – № 8234 – С.1354–1356.
33. Kennedy J.. Pharmacognosy, Phytochemistry, Medicinal Plants (2nd ed.) / Kennedy J.., Thorley M. // Carbohydrate Polymers – 2000. – Т. 42 – № 4 – С.428–429.
34. Волков С.К. Имунный анализ алкалоидов / Волков С.К. – 1993. – Т. 62 – № 8 – С.831–842.
35. Qin W. Schiff Bases: A Short Survey on an Evergreen Chemistry Tool / Qin W., Long S., Panunzio M., Biondi S. // Molecules – 2013. – Т. 18 – № 10 – С.12264–12289.
36. Arend M. Modern variants of the Mannich reaction // Angew. Chemie - Int. Ed. – 1998. – Т. 37. – № 8. – 1044–1070с.
37. Борисова Г.Г.Основы биохимии вторичного обмена растений / Г. Г. Борисова, А. А. Ермошин, М. Г. Малева – Екатеринбург, 2014.– 128c.
38. Bonjoch J. Synthesis of strychnine / Bonjoch J., Solé D. // Chemical Reviews – 2000. – Т. 100 – № 9 – С.3455–3482.
39. Bonjoch J. Synthesis of strychnine / Bonjoch J., Solé D. // Chemical Reviews – 2000. – Т. 100 – № 9 – С.3455–3482.
40. Strychnine | C21H22N2O2 - PubChem [Электронный ресурс]. URL: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/441071#section=Boiling-Point (accessed: 02.04.2022).
41. Стрихнин — Википедия [Электронный ресурс]. URL: https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A1%D1%82%D1%80%D0%B8%D1%85%D0%BD%D0%B8%D0%BD (accessed: 02.04.2022).
42. F Harvey B.T.88 THE ESTIMATION OF STRYCHNINE IN SCALE PREPARATIONS THE ESTIMATION OF STRYCHNINE IN SCALE PREPARATIONS CONTAINING QUININE AND OTHER CINCHONA ALKALOIDS / B. T. F Harvey.
43. Kelly K.L. Supercritical Fluid Extraction of Strychnine Using Two Different Sequential Organic Modifiers / Kelly K.L., Johnston J.J. // Journal of Agricultural and Food Chemistry – 1995. – Т. 43 – № 5 – С.1208–1211.
44. Young A.B. Strychnine binding associated with glycine receptors of the central nervous system / Young A.B., Snyder S.H. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America – 1973. – Т. 70 – № 10 – С.2832–2836.
45. Smith B.A. Strychnine poisoning / Smith B.A. // Journal of Emergency Medicine – 1990. – Т. 8 – № 3 – С.321–325.
46. Clifford A.A. Introduction to Supercritical Fluids and Their Applications Humana Press, 2003. – 1–16с.
47. Ghoreishi S.M. Modeling of fluorinated tetraphenylporphyrin nanoparticles size design via rapid expansion of supercritical solution / Ghoreishi S.M., Komeili S. // The Journal of Supercritical Fluids – 2009. – Т. 50 – № 2 – С.183–192.
48. Oparin R.D. High temperature polymorphic conversion of carbamazepine in supercritical CO<inf>2</inf>: A way to obtain pure polymorph I / Oparin R.D., Vaksler Y.A., Krestyaninov M.A., Idrissi A., Kiselev M.G. // Journal of Molecular Liquids – 2021. – Т. 323.
49. Bonjoch J. Synthesis of strychnine / Bonjoch J., Solé D. // Chemical Reviews – 2000. – Т. 100 – № 9 – С.3455–3482.
50. Carr H.Y. Effects of diffusion on free precession in nuclear magnetic resonance experiments / Carr H.Y., Purcell E.M. // Physical Review – 1954. – Т. 94 – № 3 – С.630–638.
51. Сергеев Н.М.Спектроскопия ЯМР для химиков-органиков / Н. М. Сергеев – Изд-во Моск. ун-та., 1981.– 279c.
52. Becker E.D.High Resolution NMR Theory and Chemical Applications / E. D. Becker – , 2000.– 424c.
53. Roberts G.C.K. NMR Spectroscopy: An Introduction / Roberts G.C.K. // FEBS Letters – 1981. – Т. 124 – № 1 – С.130.
54. Baldridge K.K. Correlation of empirical δ(TMS) and absolute NMR chemical shifts predicted by ab initio computations / Baldridge K.K., Siegel J.S. // Journal of Physical Chemistry A – 1999. – Т. 103 – № 20 – С.4038–4042.
55. Garwood M. The Return of the Frequency Sweep: Designing Adiabatic Pulses for Contemporary NMR / Garwood M., Delabarre L. // Journal of Magnetic Resonance – 2001. – Т. 153 – С.155–177.
56. Poplett I.J.F. Field sweep broadline NMR spectroscopy / Poplett I.J.F., Smith M.E. // Solid State Nuclear Magnetic Resonance – 1998. – Т. 11 – № 3-4 – С.211–214.
57. Grunin Y.B. Pulsed NMR method for determining the thermodynamic characteristics of adsorption processes in biopolymers / Grunin Y.B., Grunin L.Y., Nikol’skaya E.A. // Russian Journal of Physical Chemistry A – 2007. – Т. 81 – № 7 – С.1165–1169.
58. Lindon J.C.DIGITISATION AND DATA PROCESSING IN FOURIER TRANSFORM NMR / J. C. Lindon, A. G. Ferrig~.
59. Беляков П.А. Применение двумерной спектроскопии ЯМР в органической химии / Беляков П.А., Тоукач Ф.В. – 2006. – Т. 36.
60. Cavanagh J. Sensitivity Improvement in Isotropic Mixing ( TOCSY ) / Cavanagh J., Rance M. // Journal of Magnetic Resonance – 1990. – Т. 88 – № 1 – С.72–85.
61. Singh K. NMR spectroscopy with compact instruments / Singh K., Blümich B. // TrAC - Trends in Analytical Chemistry – 2016. – Т. 83 – С.12–26.
62. Zhang L. Quantitative 2D HSQC NMR determination of polymer structures by selecting suitable internal standard references / Zhang L., Gellerstedt G. // Magnetic Resonance in Chemistry – 2007. – Т. 45 – № 1 – С.37–45.
63. Gadiev T.A. Analysis of the spatial structure of calixarenes in solutions by 2-D NMR (NOESY) spectroscopy / Gadiev T.A., Khairutdinov B.I., Antipin I.S., Klochkov V. V. // Applied Magnetic Resonance – 2006. – Т. 30 – № 2 – С.165–173.
64. Williamson M.P. Symmetry in NOE spectra / Williamson M.P., Neuhaus D. // Journal of Magnetic Resonance (1969) – 1987. – Т. 72 – № 2 – С.369–375.
65. Fejzo J. Analysis of laboratory-frame and rotating-frame cross-relaxation buildup rates from macromolecules / Fejzo J., Zolnai Z., Macura S., Markley J.L. // Journal of Magnetic Resonance (1969) – 1989. – Т. 82 – № 3 – С.518–528.
66. Khodov I.A. Spatial structure of felodipine dissolved in DMSO by 1D NOE and 2D NOESY NMR spectroscopy / Khodov I.A., Nikiforov M.Y., Alper G.A., Blokhin D.S., Efimov S.V., Klochkov V.V., Georgi N. // Journal of Molecular Structure – 2013. – Т. 1035 – С.358–362.
67. Khodov I.A. Determination of preferred conformations of ibuprofen in chloroform by 2D NOE spectroscopy / Khodov I.A., Efimov S. V., Klochkov V. V., Alper G.A., Batista De Carvalho L.A.E. // European Journal of Pharmaceutical Sciences – 2014. – Т. 65 – С.65–73.
68. Belov K.V. The spatial structure of macroheterocyclic compounds, as a key factor affecting the course of the macrocyclization reaction / Belov K.V., Eremeev I.E., Sobornova V.V., Klochkov V.V., Khodov I.A. // Macroheterocycles – 2020. – Т. 13 – № 1.
69. Khodov I.A. Determination of preferred conformations of mefenamic acid in DMSO by NMR spectroscopy and GIAO calculation American Institute of Physics Inc., 2019. – 040007с.
70. Khodov I.A. Comment on “conformational analysis of small organic molecules using NOE and RDC data: A discussion of strychnine and α-methylene-γ-butyrolactone” // J. Magn. Reson. – 2016. – Т. 266. – 67–68с.
71. Seethalekshmi S. Conformational polymorphism in a non-steroidal anti-inflammatory drug, mefenamic acid / Seethalekshmi S., Row T.N.G. // Crystal Growth and Design – 2012. – Т. 12 – № 8 – С.4283–4289.
72. Pople J.A.Спектры ядерного магнитного резонанса высокого разрешения / J. A. Pople – , 1962.
73. Butts C.P. Interproton distance determinations by NOE - Surprising accuracy and precision in a rigid organic molecule / Butts C.P., Jones C.R., Towers E.C., Flynn J.L., Appleby L., Barron N.J. // Organic and Biomolecular Chemistry – 2011. – Т. 9 – № 1 – С.177–184.
74. Schmidt M. Hidden flexibility of strychnine / Schmidt M., Reinscheid F., Sun H., Abromeit H., Scriba G.K.E., Sönnichsen F.D., John M., Reinscheid U.M. // European Journal of Organic Chemistry – 2014. – Т. 2014 – № 6 – С.1147–1150.
75. Bifulco G. Quantum chemical calculations of 1 J CC coupling constants for the stereochemical determination of organic compounds / Bifulco G., Riccio R., Martin G.E., Buevich A. V., Williamson R.T. // Organic Letters – 2013. – Т. 15 – № 3 – С.654–657.
76. Tomba G. Determination of the conformational states of strychnine in solution using NMR residual dipolar couplings in a tensor-free approach / Tomba G., Camilloni C., Vendruscolo M. // Methods – 2018. – Т. 148 – С.4–8.
77. Kolmer A. Conformational analysis of small organic molecules using NOE and RDC data: A discussion of strychnine and α-methylene-γ-butyrolactone / Kolmer A., Edwards L.J., Kuprov I., Thiele C.M. // Journal of Magnetic Resonance – 2015. – Т. 261 – С.101–109.
78. Homer J. Solvent Effects on Nuclear Magnetic Resonance Chemical Shifts / Homer J. // Applied Spectroscopy Reviews – 1975. – Т. 9 – № 1.
79. Headley A.D. The effect of the anion on the chemical shifts of the aromatic hydrogen atoms of liquid 1-butyl-3-methylimidazolium salts / Headley A.D., Jackson N.M. // Journal of Physical Organic Chemistry – 2002. – Т. 15 – № 1.
80. Jallali-Heravi M. A theoretical study of solvent effects on the 13C chemical shifts of some polar molecules / Jallali-Heravi M., Webb G.A. // Organic Magnetic Resonance – 1980. – Т. 13 – № 2.
81. Lau E.Y. Solvent effects on fluorine shielding in fluorobenzene / Lau E.Y., Gerig J.T. // Journal of the American Chemical Society – 1996. – Т. 118 – № 5.
82. Mennucci B. Solvent effects on nuclear shieldings: Continuum or discrete solvation models to treat hydrogen bond and polarity effects? / Mennucci B., Martínez J.M., Tomasi J. // Journal of Physical Chemistry A – 2001. – Т. 105 – № 30.
83. Ronayne J.Solvent Effects in Proton Magnetic Resonance Spectroscopy / J. Ronayne, D. H. Williams – , 1969.
84. Smith S.L. Solvent effects on geminal H-H couplings: A new method for determining signs of coupling constants / Smith S.L., Cox R.H. // The Journal of Chemical Physics – 1966. – Т. 45 – № 8.

 В рамках модели изолированной спиновой пары согласно уравнению 14 [66–68] определены экспериментальные конформационно-определяемые расстояния, которые составили 3.25±0.07 Å для H9/10-H11/12 при соотношении скСО2 к ДМСО, как 75:25, в то время как при соотношении 90:10, т.е при увеличении мольной доли скСО2, данные расстояния составляют 3.39±0.05 Å.
Все полученные экспериментальные данные на основе экспериментов 2D NOESY МК в скСО2+ДМСО при различных параметрах состояния (318.15 (45°С), 9 МПа (25% ДМСО) и 10 МПа (10% ДМСО)) и квантово-химических расчетов приведены в таблице 6.
На рисунке 26 приведен график зависимостей разницы между значениями конформационно-определяемых расстояний из эксперимнта и квантово-химических расчетов, а также долями конформеров (красная и синяя линии). Пунктирная линия на графике соответствует погрешности определения значения экспериментального расстояния. Минимумы значений на графиках соответствуют наиболее вероятным значениям долей конформеров, а пересечение прямой погрешности с линиями определяет величину погрешности (рисунок 26). Результаты по расчету долей конформеров молекулы МК в ДМСО и в скСО2+ДМСО при 318.15 (45°С), 9 МПа (25% ДМСО) и 10 МПа (10% ДМСО) приведены в виде диаграмм на рисунке 27.