Особенности скрининга и получения сокристаллов карбамазепина
Введение
Исследования последних лет показали, что большинство биологически активных соединений имеют крайне низкую растворимость в водных средах. Число таких соединений на стадии разработки может достигать 90%. Более того, анализ имеющихся на рынке препаратов перорального применения показал, что порядка 40% из них классифицируются как практически нерастворимые в воде. В настоящий момент существует большое количество подходов для повышения растворимости лекарственных соединений. Одним из них является метод получения сокристаллов лекарственных веществ с коформерами из списка GRAS (Generally recognized as safe, «общепризнанно безопасными»), а также другими лекарственными соединениями. Компоненты в составе многокомпонентных кристаллов соединены друг с другом посредством водородных связей и других, более слабых нековалентных взаимодействий.
В данной работе мы провели сравнительную оценку виртуального и экспериментального методов скрининга сокристаллов на основе карбамазепина. Карбамазепин
Оглавление
Введение 3
РАЗДЕЛ 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 4
1.1. Многокомпонентные кристаллы 4
1.2. Экспериментальные методы получения сокристаллов 5
1.2.1. Механохимический метод получения сокристаллов 6
1.2.2. Растворные методы 8
1.3. Карбамазепин 8
1.4. Метод виртуального скрининга сокристаллов, основанный на оценке склонности к образованию водородных связей 13
1.5. Сравнительная оценка виртуальных и экспериментальных методов скрининга сокристаллов 19
РАЗДЕЛ 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 25
2.1. Метод оценки склонности к образованию водородных связей 25
2.2. Метод перемола с добавлением растворителя 25
2.3. Рентгенофазовый анализ 26
РАЗДЕЛ 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ 28
ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ВЫВОДЫ 38
Список использованной литературы 39
Список использованной литературы
1. Fleischman S. G. et al. Crystal engineering of the composition of pharmaceutical phases: multiple-component crystalline solids involving carbamazepine //Crystal Growth & Design. – 2003. – Т. 3. – №. 6. – С. 909-919.
2. Blagden N. et al. Crystal engineering of active pharmaceutical ingredients to improve solubility and dissolution rates //Advanced drug delivery reviews. – 2007. – Т. 59. – №. 7. – С. 617-630.
3. Bučar D. K. et al. Advantages of mechanochemical cocrystallisation in the solid-state chemistry of pigments: colour-tuned fluorescein cocrystals //CrystEngComm. – 2013. – Т. 15. – №. 32. – С. 6289-6291.
4. Gavezzotti A. Are crystal structures predictable? //Accounts of chemical research. – 1994. – Т. 27. – №. 10. – С. 309-314.
5. Chadwick K., Davey R., Cross W. How does grinding produce co-crystals? Insights from the case of benzophenone and diphenylamine //CrystEngComm. – 2007. – Т. 9. – №. 9. – С. 732-734.
6. Karimi-Jafari M. Padrela L. Walker GM Croker DM Cryst //Growth Des. – 2018. – Т. 18. – С. 6370-6387.
7. Lien Nguyen K. et al. Terahertz time-domain spectroscopy and the quantitative monitoring of mechanochemical cocrystal formation //Nature Materials. – 2007. – Т. 6. – №. 3. – С. 206-209.
8. Lange L., Heisel S., Sadowski G. Predicting the solubility of pharmaceutical cocrystals in solvent/anti-solvent mixtures //Molecules. – 2016. – Т. 21. – №. 5. – С. 593.
9. Holaň J. et al. The construction, prediction and measurement of co-crystal ternary phase diagrams as a tool for solvent selection //European Journal of Pharmaceutical Sciences. – 2014. – Т. 63. – С. 124-131.
10. Smith H. S. Current Therapy in Pain: Expert Consult //Saundrs, 2008.—704 p. – 2008.
11. Hupka A. Local Anesthetics.—2008.
12. Singh J. N. et al. Inhibition of sodium current by carbamazepine in dorsal root ganglion neurons in vitro //Indian J Physiol Pharmacol. – 2009. – Т. 53. – №. 2. – С. 147-154.
13. Rho J. M., Sankar R. The pharmacologic basis of antiepileptic drug action //Epilepsia. – 1999. – Т. 40. – №. 11. – С. 1471-1483.
14. Chaudhry R. P., Waters B. G. Lithium and carbamazepine interaction: possible neurotoxicity //The Journal of Clinical Psychiatry. – 1983.
15. Albani F. et al. Effect of felbamate on plasma levels of carbamazepine and its metabolites //Epilepsia. – 1991. – Т. 32. – №. 1. – С. 130-132.
16. Albani F., Riva R., Baruzzi A. Carbamazepine clinical pharmacology: a review //Pharmacopsychiatry. – 1995. – Т. 28. – №. 06. – С. 235-244.
17. Bialer M. Pharmacokinetic evaluation of sustained release formulations of antiepileptic drugs: Clinical implications //Clinical pharmacokinetics. – 1992. – Т. 22. – №. 1. – С. 11-21.
18. Tomson T., Bertilsson L. Potent therapeutic effect of carbamazepine-10, 11-epoxide in trigeminal neuralgia //Archives of neurology. – 1984. – Т. 41. – №. 6. – С. 598-601.
19. Bertilsson L., Tomson T. Clinical pharmacokinetics and pharmacological effects of carbamazepine and carbamazepine-10, 11-epoxide: an update //Clinical pharmacokinetics. – 1986. – Т. 11. – С. 177-198.
20. Askmark H., Wiholm
На рисунке представлены карбоксамидная функциональная группа (рисунке 1.5.c), оксимная (рисунке. 1.5.d) и гидроксильная функциальная группа (рисунке 1.5.e).
Рисунок 1.5. Химические диаграммы функциональных групп, используемых в примере конструкции сокристалла аспирина; (а) карбоновая кислота, (b) сложный эфир, (c) карбоксамид, (d) оксим и (e) алифатический гидроксил. Верхние индексы (напримерT1, T2) указывают на явное ограничение на количество связанных связей, разрешенных для этого атома (включая атомы водорода) [40].
Для определения относительной стабильности наблюдаемого межмолекулярного взаимодействия в кристаллической структуре аспирина по сравнению с возможными межмолекулярными взаимодействиями с функциональными группами коформеров, был проведен поиск возможных мотивов водородных связей между этими группами. К