Синтез конъюгатов полиэдрических гидридов бора с акридином для потенциального использования их в бор-нейтронозахватной терапии рака
Введение
Одним из перспективных направлений элементоорганической химии является химия металлакарборанов, а именно, производных бис(дикарболлида) кобальта [3,3’-Co(1,2-C2B9H11)2]-. Вот уже несколько десятилетий многие исследовательские группы развивают научные направления, связанные с разработкой методов синтеза конъюгатов бис(дикарболлида) кобальта с различными биологически активными молекулами. Такие научные усилия, прежде всего, связаны с тем, что эти соединения нашли применение в переработке радиоактивных отходов [1-4], а также в создании новых материалов [5-13]. Конъюгаты бис(дикарболлида) кобальта с биологически активными соединениями рассматриваются также и как потенциальные противовирусные препараты [2,14-18], и как агенты для лечения раковых заболеваний методом бор-нейтронозахватной терапии (БНЗТ) [19,20]. Этот метод предполагает накопление соединения бора в тканях опухоли и последующее облучение их тепловыми нейтронами. В результате протекания внутриклеточной ядерной реакци
Оглавление
Глава 1. Введение 6
Глава 2. Литературный обзор 9
2.1 Реакции раскрытия оксониевых циклов бис(дикарболлида) кобальта в получении борсодержащих ацетиленовых производных 13
2.2 Реакции раскрытия оксониевых циклов бис(дикарболлида) кобальта в получении борсодержащих азидо-производных 15
2.3 Конъюгаты бис(карболлидов) кобальта с биологически активными молекулами 17
2.3.1 Порфирины 17
2.3.2 Нуклеозиды и нуклеотиды 18
2.3.3 Липиды и липосомы 20
2.3.4 Другие 23
Глава 3. Обсуждение результатов 28
3.1 Синтез N9-замещенного азидоакридина 41 30
3.2 Рентгеноструктурное исследование монокристалла 9-азидоакридина . 33
3.3 Синтез конъюгатов бис(дикарболлида) кобальта и акридина с 1,2,3-триазолами 46-49 34
3.4 ДНК-взаимодействие 38
3.5 Антипролиферативная активность борированных акридинов 46-49 39
Глава 4. Экспериментальная часть 41
4.1 Материалы и методы 41
4.2 Методики синтеза целевых продуктов 41
4.2.1 Синтез N9-замещенного азидоакридина 41 42
4.2.2 Синтез конъюгата 46 43
4.2.3 Синтез конъюгата 47 43
4.2.4 Синтез конъюгата 48 44
4.2.5 Синтез конъюгата 49 44
Выводы 46
Список использованной литературы 48
Приложение 1 65
Список использованной литературы
[1] Advanced separation techniques for nuclear fuel reprocessing and radioactive waste treatment / K.L. Nash, G.J. Lumetta. – Cambridge: Woodhead Publishing Limited, 2011. – 512 p.
[2] Boron science: new technologies and applications / N.S. Hosmane. – Boca Raton: CRC Press, 2012. – 878 p.
[3] Kazakov G.S., Stogniy M.Yu., Sivaev I.B., Suponitsky K.Yu., Godovikov I.A., Kirilin A.D., Bregadze V.I. / Synthesis of crown ethers with the incorporated cobalt bis(dicarbollide) fragment // Journal Organometallic Chemistry. – 2015. – V. 798. – P. 196-203.
[4] Логунов М.В., Ворошилов Ю.А., Бабаин В.А., Скобцов А.С. / Опыт освоения, промышленной эксплуатации и оптимизации комплексной электронно-осадительной технологии фракционирования жидких высокоактивных отходов на ПО "Маяк" // Радиохимия. – 2020. – Т. 62, № 6. – С. 463-484.
[5] Kennedy R.D., Clingerman D.J., Morris W., Wilmer C.E., Sarjeant A.A., Stern C.L., O'Keeffe M., Snurr R.Q., Hupp J.T., Farha O.K., Mirkin C.A. / Metallacarborane-based metal-organic framework with a complex topology // Crystal Growth and Design. – 2014. – V. 14, № 3. – P. 1324-1330.
[6] Bregadze V.I., Dyachenko O.A., Kazheva O.N., Kravchenko A.V., Sivaev I.B., Starodub V.A. / Tetrathiafulvalene-based radical cation salts with transition metal bis(dicarbollide) anions // CrystEngComm. – 2015. – V. 17, № 26. – P. 4754-4767.
[7] Bregadze V.I., Dyachenko O.A., Kazheva O.N., Kosenko I.D., Kravchenko A.V., Sivaev I.B., Starodub V.A. / Electroconducting radical-cation salts based on tetrathiafulvalene derivatives and transition metals bis(dicarbollides) // Russian Journal of General Chemistry . – 2019. – V. 89, № 5. – P. 971-987.
[8] Tarres M., Arderiu V.S., Zaulet A., Viñas C., Fabrizi de Biani F., Teixidor F. / How to get the desired reduction voltage in a single framework! Metallacarborane as an optimal probe for sequential voltage tuning // Dalton Transactions. – 2015. – V. 44, № 26. – P. 11690-11695
Высокое содержание бора в молекуле в сочетании с высокой химической и термической стабильностью и наличием удобных методов модификации [43,44] позволяет активно использовать бис(дикарболлид) кобальта [3,3'-Co(1,2-C2B9H11)2]– и его производные для разработки методов синтеза потенциальных БНЗТ-агентов. Бис(дикарболлид) кобальта демонстрирует также хорошую растворимость в воде в виде натриевой соли и низкую токсичность как in vitro [94,95], так и in vivo [94,101]. В частности, он не проявляет острой токсичности при внутривенном [94] или внутрибрюшинном [101] введении диким мышам. К тому же было обнаружено, что бис(дикарболлид) кобальта может накапливаться в клетках, проникая непосредственно через липидные мембраны [102-104] и не нарушая при этом их целостности [95].
Для обеспечения высокой эффективности БНЗТ рака требуется